I- SIKLIK & RİSK FAKTÖRLERİ
II- TARAMA & ERKEN TANI
III- PATOLOJİ & BİYOLOJİ
IV- SEMPTOMLAR
V- TANI
VI- EVRELER
VII- TEDAVİ
A- CERRAHİ TEDAVİ
B- ADJUVANT (AMELİYAT SONRASI YARDIMCI/EK) TEDAVİ
C- METASTATİK (“EVRE IVB” VEYA “UZAK NÜKS”) HASTALIKTA TEDAVİ
D- BÖLGESEL NÜKSLERDE TEDAVİ
VIII- TEDAVİ SONRASI TAKİP
IX- PROGNOZ
X- KORUNMA & ÖNLEME
*****
I-SIKLIK & RİSK FAKTÖRLERİ
Rahim kanseri, endometrial kanser, uterus kanseri ya da korpus kanseri olarak da bilinen ve rahmin en iç tabakası olan endometriumdan köken alan endometrium kanseri gelişmiş ülkelerde en sık, gelişmekte olan ülkelerde ise ikinci en sık karşılaşılan jinekolojik kanserdir. 2016 verilerine göre ör; ABD’de kadınlarda yaşamboyu endometrium kanserine yakalanma riski %2.8 civarında olup bu 2000’den önceki yıllara (%1-2) göre belirgin bir artışı yansıtmaktadır. Artıştan insan yaşam süresinin ve toplumdaki obesite sıklığının artışı sorumlu olabilir. En sık olarak 60-70 yaş arasında görülür (ortalama yaş 62). Fakat daha erken yaşlarda da ortaya çıkabilir (tanı alan olguların %78’i 55 yaşın üstünde, %17’si 45-55 yaş aralığında, %5’i ise 45 yaşın altındadır). Kabaca olguların %75 menopoz sonrası, %25 menopoz öncesi dönemde görülür. 50 yaşından önce hastalığa yakalanan kadınlar özellikle kronik anovulasyon (yumurtlama bozukluğu), obesite ya da kansere yatkınlık yaratan genetik bozukluklar nedeniyle risk altında olan kişilerdir.
Endometrium kanseri gelişiminde hormonal ve genetik faktörlerin rolü büyüktür. Menopozdan önce bir kadının umurtalığı normal olarak iki ana tipte hormon üretir: östrojen ve progesteron. Östrojen uterustaki (rahimdeki) endometrial hücrelerin büyüme, gelişme ve çoğalmasını tetiklerken progesteron tam tersi olarak baskılar. Eğer bir kadının kanında uzun süreli olarak dolaşan östrojen düzeyleri yüksek, buna karşın progesteron düzeyleri göreceli olarak düşük olarak seyrederse bu kadında endometrium kanserine bir yatkınlık oluşur. Yağ dokusu da östrojen üretme kapasitesindedir, bu yüzden obes kişilerde östrojen/progesteron dengesi östrojen lehine dönmüştür ve obesite ve obesite-ilişkili durumlar da endometrium kanseri gelişimini muhtemelen östrojen mekanizması üzerinden artırmaktadır. Az sonra daha detaylı olarak bahsedileceği gibi endometrium kanserleri tip 1 (grade 1/2 endometrioid) ve tip 2 (seröz, clear-cell, karsinosarkom/MMMT, undiferansiye, grade 3 endometrioid) olmak üzere iki ana histolojik kategoriye ayrılır. Bu iki grup sıklık (%85’i tip 1, %15’i tip 2), risk faktörleri, hormonlara yanıt, genetik özellikler ve klinik davranış açısından farklı bir takım özellikler sergilerler.
Tip 1 kanserler için ana risk faktörü progesteron hormonu ile karşılanmamış (dengelenmemiş) uzun süreli aşırı endojen (ör; obesite, polikistik over sendromu, hormon salgılayan over kist ya da tümörü) veya exojen (ör; menopoz sonrası hormon tedavisi) östrojen maruziyetidir. Hipertansiyon sıklıkla eşlik eder.Ultrasonla bakıldığında bu kişilerin endometriumları (rahim iç tabakaları) sıklıkla kalınlaşmış olarak izlenir. Genetik faktörlerin de içinde olduğu başka risk faktörleri de vardır. Tip 1 kanserler için risk faktörlerini sıralayacak olursak;
İleri yaş: 50-70 yaş aralığındaki prevalans yani toplumda o andaki görülme sıklığı %1.4’dür.
Karşılanmamış östrojen tedavisi: 2-10 kat risk artışı ile ilişkilidir. Bunun zıttı olarak doğum kontrol hapları (östrojen+progesteron içeren ya da tek başına progesteron içeren) tip 1 endometrium kanserine karşı koruyucu etki göstermektedir. Diğer taraftan fitoöstrojenlerin endometrium kanseri geliştirme riski belli değildir.
Tamoxifen: tedavinin süresine ve toplam doza da bağlı olarak değişmekle birlikte ortalama 2 kat artmış risk vardır. Bu risk artışı pre-menopozal hastalar için belirgin değildir
Erken menarş (12 yaşından önce)
Geç menopoz (52 yaşından sonra): 2 kat risk artışı
Nulliparite (yani hiç doğum yapmamış olmak): 2 kat artmış risk
Polikistik over sendromu (PCOS): 3 kat artmış risk
Obesite: BMI (beden kitle ideksi)’ne paralel olaral 1.5-7 kat artmış risk
Diyabet: 2 kat risk artışı
Hipertansiyon
Östrojen üreten tümör: overin granüloza hücreli tümörlerinde %5-10 olguda endometrial kanser gelişir ve enellikle erken evre ve iyi diferansiye (düşük dereceli) olur.
Endometrial hiperplazi (geçmişte endometrial hiperplazi tanısı almış olmak)
Lynch sendromu : Diğer adıyla Herediter nonpolipozis kolorektal kanser (HNPKK) sendromu. Bu herediter kanser sendromu, DNA-mismatch tamir genlerinde (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) meydana gelen inaktivasyon sonucu oluşur. Hastalarda artmış kolon-rektum, endometrium, over, mide, ince barsak, üreter/böbrek/mesane (erkeklerde ayrıca prostat), hepatobilier, pankreas, beyin (glioma), cilt (sebaseöz) kaynaklı kanser riski vardır. Meme kanseri için risk artışı bugün için tartışmalı olup meme kanseri gelişme oranımutasyon tipine de bağlı olarak %14-19 arasında değişmektedir. HNPKK’lu kadınların yaşam boyu endometrium kanserine yakalanma riski %27–71 arasında değişir (genel olarak Lynch sendromlu kişilerde herhangi bir Lynch kanseri gelişme olasılığı MLH1 mutasyonunda %71-90, MSH2 mutasyonunda %52-84, MSH6 mutasyonunda %58-73, PMS2 mutasyonunda ise %34-52 civarındadır). HNPKK kadınların yaklaşık olarak yarısında endometrium kanseri, kolon kanserinden önce gelişecektir. Lynch sendromlu hastalarda kolonoskopi taraması (+düşük doz aspirin kullanımı ile birlikte) 20-25 yaşında başlatılmalı ve 1-2 yılda bir yapılmalı, gastroskopi 30-35 yaşında başlatılmalı ve 2-3 yıl arayla yapılmalı, jinekolojik takip 30-35 yaşında başlatılmalı ve doğurganlık tamamlanınca koruyucu cerrahi (tercihen TAH-BSO) yapılmalıdır. İdrar analizi de 30-35 yaşında başlatılır ve yıllık olarak yapılır. Yıllık cilt muayenesi de önerilir.
Cowden sendromu (PTEN gen mutasyonları): Multipl hamartom sendromu ya da Cowden hastalığı olarak da bilinen ve mukokutanöz lezyonlarla birlikte artmış miyom ve kanser (endometrial, meme, tiroid, kolorektal, renal) riski ile karakterize otozomal dominant geçişli bir genetik bozukluktur. Yaşam boyu endometrium kanseri riski %13-19’dur.
Endometrium kanseri aile öyküsü: Ailede endometrium kanseri olmasının rölatif riski yaklaşık 1.8’dir.
Meme kanseri öyküsü: Meme kanseri geçirmiş olmak en azından Tamoxifen kullanımı, ortak davranışsal faktörler (ör; obesite) ve ortak genetik yatkınlık (ör; Cowden sendromu) yönleriyle yatkınlık yaratabilir. Bu arada; BRCA mutasyonları ile endometrium kanseri gelişimi arasındaki ilişki belirgin değildir. Az bir oranda risk artışı varmış gibi görünse de muhtemelen bu artışın nedeni Tamoksifen kullanımıdır
Irk: Kuzey Amerikalı, Batı Avrupalı ya da beyaz ırktan olmak
Yüksek sosyoekonomik/eğitim düzeyi: Bu durum öteden beri bir risk faktörü olarak anılsa da muhtemelen diğer risk faktörlerine eşlik eden bir durumdur ve tek başına bağımsız bir risk faktörü olduğuna dair güçlü bir kanıt yoktur
Pelvik Radyoterapi öyküsü: Rektum kanseri nedeniyle pelvik radyasyon öyküsü olanlarda hafif artmış uterus kanseri riski (radyoterapi+cerrahi geçirenlerde %2.8, sadece cerrahi geçirenlerde %1) olduğu 20.000 rektal kanserli kadının incelendiği bir çalışmada bildirilmiştir. Fakat bu çalışmada endometrium kanseri ile uterus sarkomu ayırımı yapılmamış olması önemli bir eksikliktir.
Genellikle erken (Evre 1/2) evrelerde tanı alan tip 1 endometrium kanserlerine karşın daha az görülen tip olan tip 2 endometrium kanserleri çoğunlukla (seröz kanserde %70, clear-cell kanserde %55) ileri evre (Evre 3/4) hastalık olarak karşımıza çıkarlar ve daha agresif seyirlidirler. Genellikle her iki grup tümör de ortalama 65 yaş civarında görülürler (ortalama görülme yaşı açısından farklılık yok).Tip 2 endometrium kanserlerinin epidemiyoloji ve risk faktörleri bakımından tip 1 tümörlerden farklılıklarını sıralayacak olursak;
1-Obesite bu tipte de bir risk faktörü olmasına rağmen bu risk tip 1 tümörlerdeki kadar belirgin değil gibi görünüyor (Norveç çalışması). Hatta çoğu kadın zayıf (BMI düşük) olabilir.
2-Daha çok doğum yapmış kadınlarda ortaya çıkarlar
3-Daha çok siyah ırktan kadınlarda ortaya çıkarlar: bu durum siyah kadınlarda genel olarak rahim kanserlerinin kötü gidişatını belki açıklayabilir
4-Daha önceden meme kanseri geçirmiş olmak bu (uterin seröz) tip tümörlerde daha belirgin bir risk faktörü (ve bu risk artışı Tamoksifen kullanımından bağımsız) gibi görünüyor. BRCA 1 mutasyon taşıyıcıları da seröz kanser için risk altındadırlar.
Endometrium kanserine karşı koruyucu (protektif) faktörler ise şunlardır;
Hormonal kontrasepsiyon (doğum kontrolü)
Fazla gebelik ve doğum sayısı
Son doğumdaki yaşın ileri olması (>25, hatta en iyisi >35): Muhtemeldir ki gebelikteki yüksek progesteron düzeyleri koyucu etki yapmaktadır
Emzirme: muhtemeldir ki emzirme sırasındaki düşük östrojen düzeyleri ile ilişkilidir risk azalması
Sigara: Sigara içilmesi diğer birçok major sağlık sorunu için risk oluştursa da endometrium kanseri riskini azaltmaktadır. Bu etki sadece post-menopozal hastalarda görülmekte olup menopoz öncesi dönemdeki hastalar için geçerli görünmemektedir. Olası etki mekanizması; sigaranın karaciğerde östrojen metabolizmasını stimüle etmesi (uyarması) sonucu oluşan düşük östrojenik ortam nedeniyle endometrial anormalliklerin azalmasıdır.
Artmış fiziksel aktivite: Bu etki birçok kapsamlı çalışmada (metaanalizde) gösterilmiş olup olası mekanizma obesite ve santral odipozitenin azalması ve egzersizle tetiklenen immun fonksiyonlar, endojen seksüel/metabolik hormonlar ve çeşitli büyüme faktörleri (growth factors)’indeki olumlu değişikliklerdir.
Artmış kahve ve çay (özellikle de yeşil çay) tüketimi
II-TARAMA & ERKEN TANI
Lynch sendromlu olgular hariç endometrium kanseri için yaygın olarak kabul gören bir tarama önerisi (muayene, görüntüleme, tümör markerı, rutin biyopsi, servikal smear vs) bulunmamaktadır. Bu durum aslında Tamoksifen kullanan hastalar için de geçerlidir. Hastaların anormal kanaması olduğunda hekime başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir. Pap-smear’in duyarlılığı (konvansiyonel ve sıvı bazlı tekniklerde değişkenlik gösterme üzere) %40-65’dir. Transvajinal ultrason ile endometrial kalınlığın araştırılması post-menopozal hastalar için hassas bir yöntem olsa da semptomu olmayanlarda duyarlılı %20’lerde kalmaktadır ve ayrıca yanlış pozitiflik oranı yüksektir ki bu da gereksiz biyopsi işlemleri ile sonuçlanmaktadır. Endometrial biyopsi ile tarama yapmak oldukça duyarlı ve özgül olmakla birlikte bu işlem invaziv bir işlemdir ve belli oranda rahatsızlık yaratma ve komplikasyon çıkarma potansiyeli taşır. Lynch sendromlu olgularda ise yaşam boyu endometrium kanseri riski yukarıda da söz edildiği gibi çok yüksek olduğu için bu grup hastalara (ve benzer şekilde Cowden sendromlu olgulara) endometrial örnekleme ile tarama (ve doğurganlıklarını tamamladıklarında histerektomi) önerilmektedir. Histerektomiye mümkünse overler de dahil edilmelidir (TAH-BSO şeklinde) çünkü over kanseri riski de belirgin artmıştır. Profilaktik cerrahi zamanlaması olarak çeşitli kuruluşlar 35,40,ya da 45 gibi yaş sınırları koysalar da NCCN önerisinde spesifik bir yaş belirtilmemekte olup kişinin doğurganlık arzusu, komorbiditeler, aile öyküsü ve mutasyon tipine göre yaş için yaklaşımın bireyselleştirilmesi tavsiye edilmektedir. Bu hastalarda histerektomi yapılması planlanan yaşa kadar hormonal ajanlar vererek ilaçla koruma (kemoprevensiyon) düşünülebilir.
III-PATOLOJİ & BİYOLOJİ
Endometrium kanseri endometrial biyopsi, endometrial küretaj ya da histerektomi (rahim alınması) sonrasında elde edilen doku örneklerinde konak histolojik bir tanıdır.
Yukarıda da sözü edildiği gibi en sık görülen histolojik tip “endometrioid” tip (yani tip 1) endometrium kanseridir. Kanser aşamasından önce “atipik endometrial hiperplazi (AEH)” veya “endometrial intraepitelyal neoplazi (EIN)” denen öncü bir aşaması vardır. POLE mutasyonları ve DNA oarım genleri bozukluğu (MMR deficient) ile ilişkilidirler. Östrojen bağımlı bir tümördür ve östrojen karşıtı bir hormon olan progesteron ile tedaviye yanıt verir. Çoğunlukla düşük dereceli (grade 1/2) olarak karşımıza çıkar. Bu tip tipik olarak anormal vajinal kanamayla kendisini erken evre olarak gösteren çoğunlukla iyi seyirli (5 yıllık yaşam şansı %85’den fazla) bir kanser türüdür. Seröz ve clear-cell kanserler ve karsinosarkom gibi endometrioid olmayan histolojik tiplerin ve de grade 3 endometrioid tip endometrium kanserlerinin yer aldığı tip 2 tümörler ise yukarıda sıralanan klinik ve patolojik özelliklerin tam tersi özelliklere ve daha kötü tedavi sonuçlarına sahiptirler. Bu ikinci grupta birinci grubun aksine daha çok izlenen genetik/moleküler değişiklik PTEN mutasyonudur.
Endometrium kanserlerinde histolojik diferansiyasyon derecesi:
Grade 1 (iyi diferansiye)
Grade 2 (orta derecede diferansiye)
Grade 3 (kötü diferansiye)
Not: Seröz, clear cell ve mikst mezodermal (karsinosarkom/MMMT) tümörler grade 3 olarak kabul edilirler.
Endometrium kanserlerinde lenfovasküler invazyon (LVI) tanımlaması:
0-LVI yok
1-LVI var, başka şekilde sınıflandırılmayan (NOS)
2-Lenfatik ve sadece küçük damar invazyonu var (L)
3-Sadece venöz (büyük damar) invazyonu var (V)
4-LVI için 2&3 birlikteliği söz konusu
9-LVI durumu bilinmiyor veya bakılmadı
IV-SEMPTOMLAR
Endometrial kanserli hastaların %75-90’ı semptomatiktir. Endometrium kanseri tipik olarak menopoz sonrası anormal uterin (vajinal) kanama ile prezente olur (çoğu hasta 55 yaş üstündedir, fakat daha önce de sözü edildiği üzere özellikle bazı risk faktörlerinin varlığında çok daha erken yaşlarda da olabilir). Endometrium kanseri olan menopoz sonrası kadınların %87-93’ünde vajinal kanama olur. Diğer taraftan vajinal kanama ile başvuran menopoz sonrası bir kadında endometrium kanseri çıkma olasılığı (hormon tedavisi kullanıp kullanmadığı, çoğrafi bölge vs değişkenlere de bağlı olmakla birlikte) ortalama %9 civarındadır. Bu oran Kuzey Amerika’da en düşük (%5), Batı Avrupa’da ise en yüksek (%13)’tir. Anormal kanaması (iki adet arasında olan kanama, 7 günden uzun süren adet kanaması, aşırı yani 80 ml’den fazla adet kanaması, veya 21 günden sık aralarla adet kanamaları) olan menopoz öncesi bir kadında ise endometrium kanseri çıkma olasılığı düşüktür. Bu arada şunu da belirtmekte fayda var; menopoz öncesi olup da anovulasyon (yani yumurtlama fonksiyonu bozukluğu) problemi olan kadınlar zeminde endometrial bir patoloji varlığında bile bazen 6 aydan uzun süreli adetsiz dönemler (amenore) yaşayabilirler.
Endometrium kanserinde anormal vajinal kanama (bazı kişilerde pembemsi sulu vajinal akıntı şeklinde ya da 30-40’lı yaşlardaki kadınlarda aşırı menstruasyon kanaması şeklinde de olabilen) temel ve tipik semptom olmakla birlikte hastalığın evresine/yaygınlığına bağlı olarak ek veya başka karın ya da karın dışı semptomlar da olabilir. Bunlar arasında en sık bildirilenler;
- İdrar yapma güçlüğü
- İdrar yaparken ağrı (ağrılı idrar yapma)
- Cinsel ilişki sırasında ağrı
- Pelvik ağrı (genellikle hastalığın ileri evrelerinde)
- Açıklanamayan kilo kaybı (genellikle hastalığın ileri evrelerinde)
V-TANI
Fizik muayene — Pelvik muayene değerli olmakla birlikte erken evre hastalıkta genellikle normaldir. İlerlemiş hastalığı olanlarda uterus (rahim) büyümüş ve/veya pelvise fikse olmuş olarak bulunabilir.
Servikal sitoloji (smear) — Endometrial kanserli hastaların serviks (rahimağzı) kanseri taraması amacıyla yapılan servikal smear örneklerinde anormal hücreler bulunabilir. Bunlar “atipik glandüler hücreler (AGC)”, “adenokarsinom” veya 40 yaş üstü bir smearde normalde bulunmaması gereken “endometrial hücreler” şeklinde olabilir. Klasik pap-smear tekniğine oranla sıvı bazlı (liquid-based) tekniğin (%60-65) endometrium kanserini yakalamadaki duyarlılığı daha yüksektir (%45’e karşın %65 civarı).
Biyopsi — Kesin tanı endometrial biyopsi, küretaj ya da histerektomiden elde edilen dokunun histopatolojik incelemesi ile konur. Aslında anestezi gerektirmeyen ofis biyopsi tekniğinin özellikle de endometriumun %50’sini etkilemiş bir kanserde duyarlılık oranı %90 ve üzerinde (epey yüksek)’dir. Yanlış negatiflik (yani kanser olduğu halde bu yöntemle saptayamama) için risk faktörleri; morbid obesite, endometrial poliplerin olması ve kişinin kendi geçmişinde kolorektal kanser öyküsünün bulunmasıdır. Özellikle bu risk faktörlerine sahip kişilerde ve körlemesine (blind) ofis endometrial biyopside tanı için yeterli hücre elde edilemeyen (ya da ofis biyopsiyi tolere edemeyen) olgularda tanıya gidebilmek ve de özellikle miyom ya da polip gibi yapısal problemleri dışlayabilmek için histeroskopi (rahmin içinin optik bir aletle gözlenmesi) eşliğinde ya da histeroskopisiz “dilatasyon & küretaj (D&C) işlemi” düşünülmelidir. Yapısal problemleri dışlamak için bazen Sonohisterografi (rahim içine sıvı verilerek ultrason yapılması)’den de faydalanılabilir. Özellikle çoklu risk faktörüne sahip postmenopozal hastalarda endometrial kanser ya da ileride kansere dönüşebilecek atipik hiperplazi gibi durumları ekarte edebilmek için gerektiğinde tekrarlayan endometrial örneklemeler yapmak önemlidir. Bütün bunlara rağmen başlangıç biyopsi sonuçları temiz geldiği halde ısrarlı ve tekrarlayıcı kanaması olan hastaları 3-6 ay sonra tekrar değerlendirmek uygun olur. Bu tarz bir yönetimle (başlangıçta iyi huylu sonuç göstermiş fakat kanaması ısrar ya da tekrar etmiş postmenopozal) olguların %4-21’inde tanı endometrial neoplazi (hiperplazi ya da kanser) ile sonuçlanır.
Görüntüleme yöntemleri — Bazen tek bulgu “postmenopozal hastada vajinal ultrasonda artmış yani 4 mm’nin üzerinde bir endometrial (rahimiçi) kalınlık” olabilir. Bazen bu kalınlık artışı başka nedenlerle yapılan pelvik/karın BT/MR/ultrason incelemelerinde rastlantısal (insidental) olarak da karşımıza çıkabilir. Endometrium kanseri teşhisi konan bir kadında hastalığın rahimde, bölgesel yapılarda ve uzak bölgelerde bir yayılım yayıp yapmadığını araştırmak için kapsamlı muayene ve ultrason incelemesine ek olarak ihtiyaca göre pelvik MR, karın ve göğüs tomografisi ve tüm vücut PET/CT taraması yapılabilir. Bu hastalar ayrıca endojen (iç) ve eksojen (dış) östrojen kaynağı açısından da değerlendirilmelidir. Östrojen tedavisi, obesite, Tamofsifen (selektif östrojen reseptör modülatörü) ve östrojen içeren bitkisel ürünlerin uzun süreli kullanımı gibi sık karşılaşılan dış kaynakların bulunmadığı durumlarda östrojen salgılayabilecek olası bir over (yumurtalık) kitlesi (granüloza hücreli seks-kord stromal tümörlerin) açısından görüntüleme yöntemleri ile araştırılması özellikle önemlidir.
Histerektomi sonrasında (veya abdominopelvik cerrahi sırasında) rastlantısal olarak endometrium kanseri saptanması — Endometrial kanser bazen miyom, endometriozis, kronik pelvik ağrı, genital prolapsus (sarkma) vb benign (iyi huylu, selim) hastalıklar nedeniyle yapılan histerektomi (rahim alınması) operasyonu sonrası patoloji raporlarında rastlantısal olarak saptanabilir. Böyle bir olasılığı minimize edebilmek için anormal kanaması olup da histerektomi planlanan her hastaya ameliyat öncesinde endometrial örnekleme (biyopsi) yapmak doğru olur. Selim hastalık nedeniyle histerektomi yapılan 230 bin hastanın incelendiği bir çalışmada %0.96 (yaklaşık %1) oranında gizli (rastlantısal) kötü huylu bir rahim tümörü saptanmıştır. Bunların dörtte üçü endometrium kanseri, dörtte biri ise sarkomdur. 30 yaş altında bu şekilde gizli/rastlantısal kanser olasılığı binde 1 gibi oldukça düşükken bu oran 75 yaş üstünde (diğer risk faktörlerinin de eşlik edip etmemesine göre de değişkenlik göstermekle birlikte) ortalama %4.4 civarında bulunmuştur.
Diğer taraftan ameliyat sonrasında değilde ameliyat sırasında rastlantısal bir tümör (abdominal-pelvik metastaz şeklinde) saptanmışsa yönetim cerrahın deneyim düzeyine göre değişkenlik gösterir. Ameliyat sırasında eğer mümkünse bir Jinekolojik onkoloğa konsultasyon uygun olacaktır, çünkü jinekolojik onkolog tarafından uygulanacak evreleme veya sitoredüktif cerrahi işlemleri sonrasında sağkalım süreleri daha iyi olmaktadır.Eğer jinekolojik onkoloğu ameliyata dahil etme şansı yoksa ve jinekoljik cerrahın bu konuda deneyimi yoksa operasyonun sonlandırılması ve ikincil operasyonun planlanabilmesi için hastanın ameliyat sonrası ilgili bir uzmana refere edilmesi hasta açısından en uygun yaklaşım olabilir.
Laboratuar testleri — Çoğu zaman normaldir. Kanaması çok olan hastalarda anemi bulunabilir. Serum tümör markerlarından ca125 bazen (özellikle yaygın hastalık varlığında) yükselmiş olarak bulunabilir.
Lynch sendromu için test — Lynch sendromu daha önce de sözü edildiği üzere endometrium kanserine yakalanma riskini belirgin derecede artıran bir genetik sendromdur. NCCN (Amerikan Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı) endometrium tanısı alan hastalara patoloji örneklerinde “mismatch repair (MMR) protein test” ya da “mikrosatellit insitabilite (MSI) testi” önermektedir. “Mismatch repair (yanlış eşleşme onarımı)” proteinlerinin (MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2) kaybı immunhistokimyasal incelemeyle tümör dokusunda gösterilebilir ve bu defektin gösterildiği tümörler “Mismatch repair-deficient (dMMR)” veya “microsatellite-instable (MSI)” tümörler olarak tanımlanır. İzole kayıplar olabileceği gibi MLH1+PMS2 ya da MSH6+PMS2 gibi çoklu protein kayıp paternleri de olabilir ve bunların herbirinin klinik paterni ve davranış biçimi farklı olabilir. Jinekolojik Onkoloji Birliği (Society of Gynecologic Oncology-SGO) buna ek olarak kişinin kendi ya da aile öyküsünde Lynch sendromu ile ilişkili kanserler (kolon, endometrium, over, mide, ince barsak, üreter/böbrek/mesane/prostat, pankreatobilier, beyin, cilt) olup olmadığının araştırılmasını tavsiye etmektedir. Ek olarak; Lynch sendromlu olgularda rahimdeki tümör normalde beklenenin aksine rahmin alt segmentinden gelişme eğilimindedir, o yüzden bu şekilde bir bulgu elde edilen hastada özellikle bu sendromun araştırılması akılcı bir yaklaşım olur.
VI-EVRELER
Endometrium kanserlerinin %67’si erken evrede (Evre I/II) tanı almaktadır. Klinik ve radyolojik evreleme işlemleri yanıltıcı olabileceğinden endometrium kanseri cerrahi olarak (yani cerrahiden elde edilen örneklerin/dokuların patolojik incelemesiyle) evrelenir. Bu şekilde sonraki bölümde daha ayrıntılı olarak da ele alınacağı üzere tedavi için de ilk adım atılmış olur.
FIGO 2017 güncel evreleme sistemine göre evreler şu şekildedir:
Evre I – tümör rahim içinde ve kas tabakasının yarısından azını ilgilendirmektedir. Eşlik eden endoservikal gland tutulumu olabilir ya da olmayabilir ama servikal stroma tutulumu yoktur bu evrede.
Evre IA – tümör rahmin en iç tabakası olan endometriumla sınırlı ya da yarıdan az miyometrial (kas tabakası) invazyonu var (not: endoservikal gland tutulumu olabilir ya da olmayabilir ama stroma tutulumu yoktur).
Evre IB – yarıya eşit veya daha fazla myometrial invazyon (not: endoservikal gland tutulumu olabilir ya da olmayabilir ama stroma tutulumu yoktur).
Evre II – tümör serviksteki bağ dokusuna işlemiştir yani serviks (endoservikal) stroma tutulumu vardır (not: gland tutulumu Evre I’dir)
Evre III – seroza/adneks (IIIA), vajina/parametrium (IIIB) ya da bölgesel lenf bezi (IIIC) tutulumu
Evre IIIA – tümör uterusun serozasını ve/veya adneksi tutar
Evre IIIB – tümör vajinaya (direkt yayılım ya da metastaz) ve/veya parametriuma (rahmin etrafındaki bağ dokusuna) ulaşmıştır
Evre IIIC – tümör bölgesel lenf bezlerine yayılmıştır. (IIIC1-pelvik lenf bezi tutulumu; IIIC2-paraaortik lenf bezi tutulumu)
Evre IVA – mesane ve/veya bağırsak mukozası (iç tabakası) tutulumu
Evre IVB – uzak organ/bölge metastazı (akciğer, kemik, karaciğer, pankreas, safra kesesi, periton, inguinal lenf bezi vs)
Daha önceleri pozitif peritoneal sitoloji evrelemenin bir kriteri iken yukarıda sunulan son (2017) FIGO evreleme sisteminde artık buna yer verilmemektedir. Bununla birlikte prognoz (hastalığın seyir ve sonucu) üzerine etkisi vardır. Bu durum “prognostik faktörler” bölümünde ele alınacaktır.
VII-TEDAVİ
A-CERRAHİ TEDAVİ
Bir önceki bölümde de bahsedilen “cerrahi evreleme” işlemi aynı zamanda erken evredeki hastalığın “cerrahi tedavi”sini de oluşturmaktadır ve herhangi bir kontrendikasyon (engel/sakıncalı durum) bulunmadığı sürece her hastaya uygulanmalıdır. Hastalık persistans ve nüksü için düşük risk faktörlerine sahip olgularda cerrahi çoğu zaman küratiftir (yani tek başına kalıcı tedavi/iyileşme sağlar). Klinik evreleme (muayene, biyopsi ve görüntüleme yöntemleri) ile yetinme ancak cerrahiyi tolere edemeyecek kadar düşkün hastalarda ve doğurganlığın korunması gerektiği bazı seçilmiş olgularda mümkündür.
Endometrium kanserli hastaların genellikle yaşlı ve tıbbi komorbiditeleri (ek hastalıkları) olduğundan preoperatif değerlendirme önemlidir. Ameliyat öncesi hikaye ve fizik mayene hastanın mevcut semptomlarını ve okült (gizli) kardiyopulmoner ve diğer tıbbi sorunları değerlendirmeye yönelik olmalıdır. Çok sayıda yandaş tıbbi sorunu olan hastalar için ameliyat öncesi kardiak, pulmoner hastalıklar ve anesteziyoloji konsültasyonu istenmesi değerlendirilmelidir. BT, MRG ve PET gibi ayrıntılı değerlendirmeler ameliyat öncesi her hasta için zorunlu değildir.
Cerrahi evleme - Standard olarak tip1 (basit/ekstrafasyal) total histerektomi (TAH), iki taraflı olarak yumurtalık ve tüplerin alınması (BSO), lenf bezlerinin alınması, omentum denen karıniçi yağlı gözeli dokunun çıkartılması (omentektomi: özellikle seröz papiller ve clear-cell tümör tiplerinde) ve karın zarından yıkama yapılarak sitoloji incelemesi (mikroskopta tümör hücresi araştırma) için sıvı örneğinin alınmasını içerir. Bazen appendiksin alınması da buna dahil edilebilir.
Ameliyat sırasında cerrahın dikkat etmesi gereken bir çok teknik husus vardır. Örneğin; histerektomiye (rahim alınmasına) başlanırken, fallop tüplerini kapatacak şekilde her iki taraflı olarak uterusun kornuları uzun Kelly klempleri veya benzerleriyle tutulmalıdır. Bu histerektomi boyunca uterusun manipülasyonu sırasında tüplerden malign hücrelerinin dökülmesini engeller. Uterustan malign hücrelerin pelvise dökülmesini engellemek için uterus tenekulum, Leahy veya benzeri delici klemplerle tutulmamalıdır. Uterin arter ve kardinal ligaman pedikülleri tutulurken, klempler serviksin hemen yanından koyulmalı, serviksi ısırmamalıdır. Klempin serviksi ısırarak konulması pratiği, serviksin lateralinin tutulmasına ve rezidü serviks (ve tümör) bırakılmasına neden olabilir.
Evreleme cerrahisi işlemleri (klinik muayene ve görüntüleme incelemeleri sonucunda hastalığı uterusta sınırlı gibi görünen seçilmiş olgularda ve de cerrahın bu alanda deneyimi varsa) minimal invaziv (yani laparoskopik veya robotik destekli) olarak da yapılabilirse de çoğu olguda halen klasik yöntem uygulanmaktadır.
Cerrahi evrelemede lenf bezlerine yaklaşım konusu tartışmalıdır. Klinik olarak çok erken evre (Evre IA) gibi görünen tip1 endometrial kanserlerde hiç lenf bezi diseksiyonu yapılmaması , tüm hastalara rutin lenf diseksiyonu yapılması ya da lenfatik haritalama (sentinel lenf bezi biyopsisi/diseksiyonu) alternatifleri mevcut olup onkolojik cerrah hangi yöntemin seçileceği kararını alternatifleri hastayla tartışarak ve hastalığın klinik/patolojik özelliklerini de dikkate alarak vermelidir.
Ameliyat öncesi ve sırasındaki tümör evre ve stage değerlendirilmesinin yanlış olabileceği gösterilmiştir. Çoğu zaman ancak ameliyatla çıkartılan dokuların patolojik incelemesi sonucunda gerçek evre konusunda tam bir bilgi edinilebilir. Ayrıca endometrium kanserli hastalarda cerrahi evrelemenin bir parçası olan pelvik ve paraaortik lenf nodu disseksiyonunun tedavi edici etkisinin olduğu da gösterilmiştir. Evreleme sonucunda ameliyat sonrası ilave tedaviye ihtiyaç olup olmayacağı da ortaya konmuş olur. Özellikle de postoperatif (ameliyat sonrası) adjuvan radyoterapinin kullanılması en iyi şekilde cerrahi evrelemenin performansıyla yönlendirilebilir. Tam bir evrelemeyle yaklaşık olarak hastaların üçte birinde tedavi seçenekleri değişebilir. Bu nedenle endometrium kanseri olan birçok hastalar için pelvik ve paraaortik lenf nodu disseksiyonu düşünülmelidir.
Radikal histerektomi – Klinik olarak açık bir şekilde servikal tutulumu olan olgularda tip1 histerektomi yerine radikal (tip2/3) histerektomi de tercih edilebilmekle birlikte bu durumlarda da çoğunlukla daha önce sözü edilen standart cerrahi evreleme işlemi (ve ameliyat sonrası radyoterapi) şeklinde bir yaklaşım sergilenmektedir. Ameliyat öncesi radyoterapi verip ameliyat etmek de üçüncü bir ve nadir uygulanan opsiyondur.
Sitoredüktif cerrahi – Yaygın hastalıkta uygulanabilecek cerrahi tipidir. Tümörlü dokuların çıkartılarak tümör hacminin mümkün oldukça azaltılmasını hedefleyen bu cerrahi ile uygun hastalarda yaşam süresini uzatmak ve yaşam konfor ve kalitesini artırmak mümkündür. Bu tür bir cerrahi geniş orta hat bir ameliyat kesisi ile yapılmaktadır.
Pelvik egzenterasyon – Komşu organlara uzanım gösteren ya da bölgesel nüks gösteren tümörlü sınırlı sayıdaki hastaya uygulanan ultra-radikal bir cerrahi işlemdir. Tümörle birlikte genital ve tümörün yayıldığı komşu organlar (mesane, rektum, üretra, kas vb) çıkartılıp uygun rekonstrüksiyonlar yapılır.
Fertilite-koruyucu yaklaşım — Doğurganlık fonksiyonunu korumak isteyen genç (ve aynı zamanda düşük riskli) hastalarda, patolojik ve radyolojik değerlendirmeleri takiben, yukarıda bahsedilen cerrahi evreleme işlemi yapmaksızın ağız yoluyla (ör; megestrol acetate -Megace®) veya rahim içine (Mirena®) progesteron uygulanması düşünülebilir. Bu yaklaşım Evre IA, grade1 tümörü olan (düşük riskli) olgularda sergilenebilir. Yine de bunun için çok dikkatli olunmalıdır, zira düşük riskli gibi görünen bir olgu doğurganlık kaybına yol açan cerrahi evreleme işlemi sonucunda esasen yüksek riskli grupta bir olgu olarak karşımıza çıkabilmektedir.
B-ADJUVANT (AMELİYAT SONRASI YARDIMCI/EK) TEDAVİ
Endometrium kanseri için adjuvant (ameliyat sonrası yardımcı/ek) tedavi kararı çeşitli klinikopatolojik faktörler temelinde verilir. Bunların en önemlileri evre, histoloji, grade ve lenfovasküler invazyon’dur. Ayrıca alt uterus segmenti tutulumu, tümör çapı, hasta yaşı ve pozitif peritoneal sitoloji de adjuvant tedavi kararı vermede bazen dikkate alınabilen parametrelerdir.
Buna göre hastalar üç risk grubundan birine sokulur ve adjuvant tedavi kararı da buna göre şekillenmiş olur:
Düşük-risk endometrial kanser grubu şu dört faktörü birden içermelidir:
•Endometrioid histoloji, Evre IA, Grade 1/2, Lenfovasküler invazyon (LVI) yok
Bu gruptaki hastalar kendilerine uygulanmış olan cerrahi evreleme ameliyatı sonrası çok az (%5’in altında) bir lokal nüks riskine sahiptirler ve genellikle ilave bir tedavi uygulanmaksızın sadece takipte tutulurlar.
Orta-risk endometrial kanser grubu (“endometrioid” histoloji olmak koşuluyla);
• Evre IA ve Grade 1/2 ama LVI var
• Evre IA ve Grade 3
• Evre IB/II ve Grade 1/2
Bu grup hastalar düşük riskli gruptaki hastalara nazaran daha yüksek lokorejional (bölgesel) tekrarlama riskine sahiptirler ve bu yüzden çoğu hastada bu riski azaltmak için adjuvant tedavi verilir. GOG (Jinekolojik Onkoloji Grubu) orta riskli hastaları ilave olarak yaş faktörünü de devreye sokarak “alt-orta riskli” ve “üst-orta riskli” (ileri yaş, evre IB/II, grade 2/3, LVI var) olmak üzere iki alt kategoride değerlendirilmesini önermektedir. “Alt-orta riskli” gruba adjuvant tedavi (Radyoterapi) vermeme eğilimi varken “üst-orta riskli” grupta optimal lokal kontrolü sağlayabilmek için genelde (ve tercihen vajinal yoldan: brakiterapi) radyoterapi uygulanır. Bu ikinci alt grupta, çok tercih edilmese de, bazen (multipl risk faktörü taşıyanlarda) kemoterapi de verilebiliyor.
Cerrahi olarak eksik evrelenmiş orta-risk grubundaki hastaların durumu ayrı bir konudur. Burada izlem ya da lenf nodu durumunu ortaya koymak için cerrahi tekrarı opsiyonları yerine pelvik radyoterapi önerilmektedir.
Yüksek-risk grubu:
• Olumsuz (yüksek riskli) histolojik tipler (clear cell, seröz, karsinosarkom, undiferansiye)
• Evre IB/II ve “Grade 3 endometrioid” tip histolojili olgular
• Evre III/IVA hastalık (histolojik tip veya grade’den bağımsız).
Bu grup hastalar nüks ve hastalıktan kayıp açısından yüksek risk taşımaktadırlar ve bu yüzden de ameliyat sonrası hemen hepsi ek tedavi alırlar (RT ve/veya Kemoterapi).
Kemoterapi olarak da (bazı merkezler doxorubicin+cisplatin uygulasalar da) çoğunlukla paclitaxel+carboplatin tercih edilir ve 6 kür olarak verilir.
Clear-cell veya seröz histoloji tümörlerde eğer tümör sadece endometriumda sınırlı ise kemoterapi ya da pelvik radyoterapi gibi daha agresif tedaviledense sadece adjuvant vajinal brakiterapi (VBT) ya da tedavisiz gözlem seçeneğini tercih eden merkezler vardır. VBT ile tedavisiz izlem arasındaki seçim ise çoğu kez hasta ve hekim tercihine bağlıdır. Endometriumun ötesine geçmiş (miyometrial invazyonlu evre IA, Evre IB, Evre II) hastalığı olan bu histolojik tipli (ya da Evre IB-II Grade 3 endometrioid histolojik tipli) hastalığı olanlarda pelvik RT +/-kemoterapi (+/-VBT) uygulanır.
Tüm histolojik tiplerde Evre III ve ameliyat edilebilir Evre IVA hastalığı olanlarda kemoterapi +/- RT önerilir. RT olarak “tüm pelvik RT”den ziyade “VBT” tercih edilir bu grup hastalarda (herhangi bir nedenle kemoterapi alamayacak hastalarda tüm pelvik RT uygulanır).
Kemoterapi yan etkileri: Uygulanacak kemoterapi rejimine göre değişkenlik göstermekle birlikte genel olarak sık görülen yan etkiler şunlardır;
· Yorgunluk hissi
· Geçici saç dökülmesi
· Bulantı ve kusma
· Diyare
· Kan değerlerinde düşme (kemik iliği baskılanması): buna bağlı enfeksiyon ve kanama riski
· Nöropati: el ve ayaklarda uyuşma ve karıncalanma ile kendini gösteren
· Menopozal şikayetler: sıcak basması, gece terlemeleri, vajinal kuruluk vb.
Radyoterapi yan etkileri: Radyasyon tedavisi hem kısa hem de uzun dönem yan etkilere neden olabilir. Kısa dönem etkiler tedavi bitiminde kaybolurken uzun dönem (kronik) etkiler yıllarca bazen yaşam boyu sürebilir. Sık görülen pelvik/abdominal radyoterapi yan etkileri;
· Yorgunluk hissi
· Sık idrara gitme ihtiyacı (kronik olabilir)
· İdrar yaparken rahatsızlık hissi (yanma, ağrı vs)
· Gaita kaçırma ve barsak hareketliliğinde artış
· Kanlı ya da kansız ishal (kronik olabilir)
· Karın alt bölgesi kıllarında geçici kayıp
· Kemik iliği baskılanması
· Ciltte kuruma ve yanıklar
· Vajinal akıntı ve iltihap
· Vajinal daralma, esneklik kaybı ve kuruluk (kronik)
C-METASTATİK (“EVRE IVB” VEYA “UZAK REKÜRRENS”) HASTALIKTA TEDAVİ
Tedavinin amacı kür değil palyasyondur. Tedavi şekli tümörün rezektabl olup olmaması, histoloji, önceki tedavi şekli ve tümörün moleküler özelliklerine (ör; MMR defektivite durumu, tümör mutasyonal yük, ve her2 ve hormon reseptör durumu) göre değişkenlik gösterir.
Tümörü rezektabl gibi görünen olgularda over kanserlerinde olduğu gibi sitoredüktif cerrahi uygulanabilir ve seçilmiş olgularda sağkalıma faydası olduğu gösterilmiştir.
Kemoterapi duyarlı (platin sensitif: son platin uygulaması üzerinden en az 6 ay geçmiş) metastatik nükslerde hastalarda (cerrahi sitoredüksiyon yapılsa da yapılmasa da) sistemik tedavi olarak endokrin tedaviden ziyade yine platin bazlı kemoterapi (paclitaxel+carboplatin) tercih edilir. Fakat kombinasyon kemoterapisinin toksisitesinden kaçınmak isteyen hastalarda hormonoterapi (ya da tek ajan kemoterapi) önemli bir alternatif olabilir.
Hormonoterapi, özellikle G1/2 endometrioid histolojili hormon (östrojen/progesteron) reseptörü pozitif semptomsuz ya da minimal semptomlu hastalarda etkili olmaktadır. Hormon tedavisi olarak megestrol acetate (tamoxifen ile dönüşümlü) kullanılır.
Hormon tedavisine yanıt vermeyen ya da hormon tedavisi altındayken hastalığı ilerleyen olgularda kemoterapiye geçilebilir. Burada tedavinin amacı palyasyon olduğundan kombinasyon kemoterapisi yerine tek ajanlı (ör; doxorubicin veya paclitaxel) kemoterapi protokolü de mantıklı bir seçenektir. Tedavi klinik durum ve hastanın tercihine göre bireyselleştirilmelidir.
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) pozitif seröz papiller tümörlü hastalarda kemoterapiye trastuzumab (Herceptin®) eklenebilir.
“Mismatch repair-deficient (dMMR)” veya “microsatellite-instable (MSI)” tümörlerde, veya yüksek tümör mutasyonal yükü (TMB) kemoterapiye rağmen progresyon varsa daha fazla kemoterapi ya da hormonoterapi yerine “immune checkpoint inhibitor” pembrolizumab (immunoterapi) devreye sokulabilir. Pembrolizumab (Keytruda®) 2019 yılında FDA tarafından mikrosatellit instabl solid tümörler (ileri/nüks endometrial kanser dahil) için onaylanan bir immunoterapi ajanıdır. Gelecekte daha çok nüks endometrial kanserli kadının bu tedaviyi alacağı tahmin edilmektedir. Bu tedavi şekli “olumsuz histolojik tip (clear-cell, seröz, karsinosarkom) tümörlerde” ve “platin dirençli (6 aydan daha kısa kemoterapisiz zaman geçirmiş) endometrioid tip tümörlerde” uygulanır.
D-BÖLGESEL (LOKOREGİONAL) NÜKSLERDE TEDAVİ
● Uzak bölge nükslerinin aksine bölgesel (locoregional: yani vajen ve pelvik) nükslerde agresif bölgesel tedavi yaklaşımları ile iyi sonuçlar elde edilebilir.
● Daha önce RT almamış hastaların lokoregional nükslerinin tedavisinde cerrahiden çok radyoterapiyi tercih edenler fazladır. RT’yi istemeyen veya RT’nin uygun olmadığı hastalar için cerrahi mantaklı bir alternatiftir.
● Daha önce RT almışlarda ise mümkünse cerrahi rezeksiyon tercih edilir . Vajinal rekürrens için bunun adı pelvik egzenterasyon denen radikal operasyondur.
● Bu cerrahiyi takiben yüksek riskli (izole vajinal rekürrens değil de pelvik rekürrens, inkomplet rezeksiyon, LVI, G3 tümör) hastalarda sadece izlemle yetinme yerine adjuvant (kemo veya hormon) tedavi verilmesi tercih edilir.
● Cerrahi rezeksiyon ya da RT’ye aday olmayan bölgesel nükslü hastalarda primer (ilk tanı) metastatik hastalıkta ya da uzak bölge nüksünde olduğu gibi medikal tedaviler (kemo ya da hormon) verilir.
VIII-TEDAVİ SONRASI TAKİP
Şanslıyız ki endometrium kanserli kadınların büyük bi çoğunluğu ilk tanıdan sonra uzun süre hayatta kalırlar. Toplumda kanser tanısı sonrası yaşamını sürdüren kadınlar arasında meme kanserinden sonra en sık deneyimlenen kanser endometrium kanseridir.
Endometrium kanseri geçirmiş tüm hastalar olası bir nüksün erkenden tanısı ve tedavisi, spesifik sorunların tespiti ve yönetimi ve de uzun süreli sağlık bakımının koordinasyonu açısından takipte tutulmalıdır.
1-Nüks araştırması/tespiti
Endometrium kanseri nüslerinin %70’inden fazlası tedaviden sonraki ilk 3 yıl içerisinde olmaktadır ve en sık nüks yerleri vajina tepesi, pelvis, abdomen ve akciğerdir. Hastaların rekürren hastalık açısından özellikle ilk 3-5 yıl boyunca bir jinekolojik onkolog tarafından takip edilmesi önerilmektedir. Daha sonraki periyotta genel jinekolog takibine geçilebilir. Pelvik muayenede vajina mukozası ve tepesi spekulum altında dikkatli bir şekilde gözlenmeli ve ayrıca parmakla rektovajinal muayene de yapılmalıdır. Nüksle ilişkili olabilecek semptomlar olarak vajinal kanama, cinsel ilişki sonrası (post-koital) kanama, pelvik bası/baskı hissi, barsak ya da mesane alışkanlığında değişiklik gibi şikayetler olup olmadığı sorgulanmalıdır.
Nüksü olan hastaların yaklaşık %70’i nükse ait bir semptoma sahiptir. En sık görülen semptomlar; vajinal kanama, abdominal ya da pelvik ağrı,ısrar eden öksürük ve açıklanamayan kilo kaybıdır. Buna ek olarak hastanın nüksünün semptomatik ya da asemptomatik olarak saptanmış olmasının sağkalımı etkilemediği çalışmalarda gösterilmiştir. Bu yüzden hastaların semptomlar açısından eğitilmesi, takiplerde bu semptomların sorgulanması, dikkatli bir fizik muayene ve semptom/muayene şüphesi bazlı ileri inceleme (rutin kapsamlı testler yerine) esastır.
Çeşitli yöntemlerin asemptomatik bir nüksü saptamadaki performansı çalışmalarda şu oranlarda verilmektedir;
● Fizik muayene (%5-33)
● Abdominal ultrasoun (%4-13)
● Abdominal/pelvik BT(CT) (%5-21)
● Akciğer filmi (%0-14)
● CA 125 testi (%15)
● Vaginal smear (%0-4)
Bu veriler ışığında semptom araştırılması ve fizik muayene takibin temelini oluşturur. Ca125 bazı doktor ve kurumlarca sıklıkla baktırılsa da semptom vermeyen bir hastalığı saptamadaki ve sonuçları iyileştirmedeki başarısı tartışmalı bir durumdur. Benzer şekilde görüntüleme yöntemlerinin rutin kullanımı da önerilen ve benimsenen bir yaklaşım değildir. Asemptomatik hastalarda gereksiz BT ve akciğer grafileri ile radyasyon maruziyeti sonucu ikincil kanser riski artmaktadır. BT, MRI ve PET-CT gibi görüntüleme yöntemleri semptom gösteren ya da muayenede kuşkulu durumu olan kişilere uygulanmalıdır. Bunlar içerisinde en doğru sonucu veren PET-CT’dir (yaklaşık %95 hassasiyet ve %93 özgüllük). Muayene sırasında vajinal smear incelemesi rutin olarak önerilen bişey değildir çünkü bunun vajinal nüksü saptamadaki hassasiyeti %40 civarındadır ve vajinal nüksü saptamada tek başına fizik muayene ile yetinilmesine ilave bir katkı sağlayamamaktadır. Diğer taraftan; pelvik muayenede herhangi bir şüpheli lezyon izlenirse ona mutlaka biyopsi uygulanmalıdır, çünkü izole vajinal nüksler çoğunlukla (PORTEC çalışmasında %89 oranında) tam tedavi edilebilir.
NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ve SGO (Society of Gynecologic Oncology) kuruluşlarının takip önerisi şu şekildedir:
● Takip sıklığı hastanın rekürrens riski düzeyi dikkate alınarak bireyselleştirilir. İlk iki yılda 3-6 ay aralarla, ikinci yıldan sonra 6ay-1yıl aralarla semptom gözden geçirilmesi ve vajinal spekulum bakısı ve bimanuel pelvik muayenin de dahil edildiği fizik muayene.
●Lynch sendromu aile öyküsü/kuşkusu olan hastalar için genetik danışmanlık.
Endometrium kanseri geçirmiş tüm hastalar kolon kanseri (HNPCC/Lynch sendromu) için risk altında olabilirler. Bu yüzden bu hastalara endometrial kanser dokusunda “mismatch repair (MMR)” veya “microsatellite-instability (MSI)” testi yapılmalıdır. MMR testinde IHC (immunhistokimyasal) yöntemle MMR proteinlerinin kaybı, MSI testinde ise PCI yöntemiyle disfonksiyonel MMR anlamına gelen mikrosatellit insitabilite araştırılır. 3000’den fazla endometrium kanserli hastanın incelendiği bir populasyon bazlı çalışmada hastaların %0.7’sinde kolorektal kanser saptanmış (normal populasyonda %0.2). Aynı çalışmada meme kanseri sıklığı normal populasyonla aynı bulunmuş (%0.5 vs %0.5).
2-Kemoterapi ile ilişkili toksiste — Endometrium kanseri tedavisinde kullanılan kemoterapi ajanları paclitaxel, carboplatin ve doxorubicin’dir. İlk ikisi daha çok primer hastalıkta (adjuvant/first-line), sonuncusu ise daha çok nüks hastalıkta kullanılmaktadır ve bunlarla ilişkili toksisite (nöropati ve yorgunluk) bazen tedavi bittikten sonra da sürmektedir.
●Nöropati – Kanser kemoterapisinin nörolojik kompliksyonları sinir sistemi üzerine direkt toksik etkilerden ya da ilacın tetiklediği metabolik bozukluklardan veya serebrovasküler hastalıklardan kaynaklanabilir. Carboplatin ile periferal nöropati ve/veya santral sinir sistemi toksisitesi nadirdir, buna karşın paclitaxel tedavisi hastaların yaklaşık %15’inde proksimal kasları etkileyen ciddi (grade 3/4) motor nöropati ile sonuçlanır.
●Yorgunluk – Kemoterapi primer yan etki olarak direkt “kanserle ilişkili yorgunluk” yapabileceği gibi erken menopoz, önceki mental sağlık problemlerini alevlendirerek ya da doxorubicin’de görülebileceği üzere kalp yetmezliğini tetiklemek suretiyle de yorgunluğu katkıda bulunabilir.
İmmunoterapi ajanı Pembrolizumab (Keytruda®) ve hedefe yönelik tedaviler olan Bevacizumab (Altuzan®) ve Trastuzumab (Herceptin®)’ın da kendilerine özgü toksisiteleri vardır. Hasta geçmişte bu tedavilerden birini almışsa o açıdan da izlenmelidir.
3-Radyoterapi ile ilişkili toksisitesi — Adjuvant tüm pelvik RT, özellikle de kapsamlı cerrahi evrelemeden sonra uygulanmışsa, mesane ve barsakla ilgili kronik değişiklikler zemininde gelişen önemli semptomlara neden olabilir. Radyasyonun etkisi akut (tedavi sırasında veya bitiminden kısa süre sonra ortaya çıkan) ve kronik (tedavi bitiminden 3-12 ay sonra ortaya çıkıp yaşam boyu süren) olarak sınıflandırılabilir. Şükür ki transfüzyon gerektiren rektal kanama, fistül oluşumu, barsak tıkanıklığı ve ikincil kanser gelişimi gibi ciddi problemler nadirdir (%4-10). Kronik gastrointestinal semptomlar (diyare, abdominal ve rektal ağrı, gaz, şişkinlik, ve gaita tutamama) ise daha sıktır. İngiltere’den bir çalışmada endometrium veya servikal kanser nedeniyle pelvik radyoterapi alan kadınların yaruya yakınınnı (%47) “kronik radyasyon enteriti” semptomları gösterdiğini bildirmiştir. Bu kadınların üçte birinde barsak problemlerine bağlı olarak depresyon, anksiyete ve kronik yorgunluk eşlik etmiştir.
Radyoterapiye bağlı diyare ve barsak semptomları ( ve diğer pelvik organ toksisiteleri) External-beam RT (EBRT) uygulanan hastalarda VBT uygulananlara göre daha sık, şiddetli ve uzun süreli (kronik persistan barsak problemleri) olmaktadır. Bir çalışmada ciddi diyare oranı ERT alanlarda %16, VBT alanlarda %5 olarak bulunmuştur.
Radyoterapiye bağlı gastrointestinal toksisite probleminin en iyi çözümü hastaya radyoterapi uygulamamak , uygulanacaksa da minimal barsak toksisitesine sahip olan yeni teknikleri (IMRT-intensity modulated RT) tercih etmektir. GOG 258 çalışması ile evre III veya IVA olgularda ameliyat sonrası RT+KT ile tek başına KT verilmesinin nükssüz (relapse-free) sağkalım açısından fark göstermediği ortaya çıktıktan sonra (adjuvat RT’den uzaklaşıp) adjuvant kemoterapiye kayma şeklinde öneriler ortaya atılmaktadır.
Pelvik radyoterapi sık görülen gastrointestinal etkiler, lenfödem ve seksüel yan etkilerin dışında diğer pelvik organlarla ilişkili yan etkilere (mesane dolum ve boşaltım bozuklukları, pelvik kemik ağrısı, alt abdominal rahatsızlık hissi vb) de neden olabilir.
4-Sexual fonksiyon bozukluğu — Bu hastalarda, bazen yaşam kalitesini de önemli ölçüde bozabilen, seksüel disfonksiyon sık ve oldukça kompleks ve multifaktorialdir. Direkt olarak cerrahi prosedürün kendisine, radyoterapiye (brakiterapi dahil) ya da kemoterapiye bağlı olabileceği gibi psikososyal nedenler, eşlik eden medikal problemler (ör; diyabet) ve menopoz kökenli de olabilir. Özellikle radyoterapi sonrası vajinal kuruluk ve vajina kısalma ve daralması sıklıkla ağrılı cinsel ilişkiye (disparoni) neden olur. Probleme göre farmakolojik, mekanik (vajinal dilator) ya da psikoseksüel tedaviler uygulanabilir. Farmakolojik ajanlar olarak polikarbofilik nemlendiriciler (ör; Replens® vajinal jel), vaginal pH-dengeleyiciler (ör; RepHresh® vajinal jel) ve lokal östrojen tedavileri (jel ya da vajinal tablet olarak) verilebilir. Vajinal dilatörler pelvik ya da vajinal RT sonrası sık görülen ağrılı vajinal penetrasyon drumlarında kullanılması önerilir, fakat çoğu kadın bu konuda stres ve uyum sorunu yaşar.
5-Menopozal semptomlar — Endometrium kanserlerinin %25’i premenopozal dönemde ortaya çıkar ve tedavi ile hastalarda cerrahi menopoz oluşur. Önceden de var olan ya da yeni ortaya çıkan menopozal semptomlar (vazomotor şikayetler, vajinal atrofi gibi) söz konusu olabilir. Tedavi olarak hormonal ve non-hormonal opsiyonlar mevcuttur. Hormonal tedavi olarak progesteronlar güvenlidir. Non-hormonal seçenekler arasında selektif serotonin gerialım inhibitörleri (ör; Efexor® 37.5 mg tb), anti-epileptikler (gabapentin ve pregabalin) ve clonidine’e ek olarak yoga, hipnoz, gevşeme/rahatlama teknikleri ve tempolu solunum, akupunktur, farkındalık temelli stres azaltma (MBSR-mindfulness-based stress reduction) ve bilişsel davranışçı terapi (CBT- cognitive behavioral therapy) gibi yöntemler söz konusudur.
Özellikle 40 yaş altı hastalarda overlerin alınması sonucu ortaya çıkan erken menopoz kardiovasküler hastalık ve osteoporoz gibi ciddi sağlık sorunlarıyla sonuçlanabilir. O yüzden özellikle çok genç hastalarda ailesel kanser öyküsü de yoksa overlerin korunması bir opsiyon olarak düşünülebilir.
Menopozal semptomları olan kadınların yönetiminde hastalık risk gruplarını göz önünde bulundurarak yaklaşmak uygun olacaktır:
•Düşük-risk grubu hastalar için uzun süreli sağlık sorunlarını önleyebilmek için nonhormonal tedavilerden ziyade östrojen replasman tedavisi (ERT) önerilir. Teorik olarak östrojenin dormant (uyur haldeki) tümör hücrelerini uyarma potansiyeli endişesi olsa da GOG 137 çalışmasında (düşük riskli 1200 hastanın bir grubuna oral östrojen bir grubuna ise plasebo verilerek yapılan randomize çalışma) ortalama üç yıllık izlemde östrojen alanlardaki nüks oranları almayanlarda benzer oranda (%2.3 vs %1.9) bulunmuştur.
•Orta veya yüksek risk grubundaki hastalar için ise (ACOG ve NCCN guidelinelarına da uygun olarak) ERT’den ziyade non-östrojenik tedavi uygulanır. Bununla birlikte semptomların kontrolünde güçlük olursa östrojen (sistemik uygulamadan ziyade vajinal olarak) de verilebilir. Fakat bilinmelidir ki bu grup hastalarda östrojenin güvenli olduğuna dair prospektif veri yoktur.
Genel anlamda histerektomili (yani uterusu alınmış) kadında endometrial koruma için progesteron ihtiyacı doğal olarak bulunmamaktadır. Bununla birlikte progesteron eklenmesinin endometrial kanser nüksünü azaltıp azaltmayacağı konusu henüz bilinmemektedir.
6-Lenfödem — Her ne kadar sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) giderek daha yagın kullanılsa da hastalarda belli oranda lenfödem oluşma riski her zaman vardır. Bir çalışmada bu oran SLNB için %1.3, ful lenfadenektomi için %18.1 olarak bildirilmiştir. Başka bir çalışmada da lenfadenektomi yapılmaması ile sistematik lenfadenektomi karşılaştıtılmış ve oranlar %2 vs %35 olarak bulunmuştur. Özellikle RT’nin eklendiği olgularda lenfödem riski/yatkınlığı artmaktadır.
Lenfödem her zaman kendisini alt ekstremitede belirgin şişlik olarak göstermeyebilir. Bazen ağırlık, rahatsızlık ve ağrı hisleri ile prezente olabilir. Lenfödem tedavisinde eğitim, destek ve erken aşamada fizik tedaviye refere etmek yaşam kalitesini artırmaktadır. Tedavi başarısı hastaların uygun şekilde tanımlanması ve yönlenlindirlmesine bağlıdır.
7-Obesite ve diğer medikal problemler — Çoğu endometrial kanserli hasta (özellikle Tip1 hastalığı olanlar) ayrıca başka medikal problemlere sahiptirler. Hipertansiyon, metabolik sendrom, diyabet ve obesite bunlar içerisinde en sık olanlardır. Tip 1 endometrial kanserli hastaların %90’ı kardiovasküler hastalık gelişimi için yüksek risk altındadırlar. Bu nedenlerle hastalık nüksü açısından takip kadar bu medikal sorunlar açısından da takip büyük bir önem arzetmektedir. Östrojen bağımlı (tip 1) endometrial kanserli hastaların %70-90’ı obestir. Buna rağmen çoğu kadın bu ilişkiden haberdar değildir veya bunu görmezlikten gelir. Bu konuda farkındalığı artırmak ve dahası obesitenin olumsuz prognozla ilişkili olabileceğini ve başka sağlık problerine neden olma potansiyelinin de bulunduğunu hastalara anlatmak, onları sedanter yaşamdan uzaklaştırmak, fiziksel aktivite ve düzenli egzersizleri artırmaları konusunda teşvik etmek ve ideal kilolarına yaklaştırmak önemlidir.
IX-PROGNOZ (SEYİR)
Major prognostik faktörler — Endometrium kanserinde hastalığın prognozunu belirleyen en önemli üç faktör evre, histolojik tip ve grade’dir. 5 yıllık ortalama yaşam oranları Evre IA’da %90, Evre IB’de %80, Evre II’de %75, Evre III’de %60 ve Evre IV’de %20 civarındadır.
Diğer prognostik faktörler — Bunlar tedavi kararında çoğu kez az önce bahsettiğimiz major üç faktör kadar etkili olmasalar da prognostik önemleri vardır:
●Alt uterus segment tutulumu – Bu durum yüksek lenf nodu metastazı ile ilişkili olup sağkalım için bağımsız bir risk faktörüdür
●Pozitif peritoneal sitoloji – Cerrahi evreleme yapılan hastaların %11’i pozitif peritoneal sitolojiye sahiptirler. 2012 öncesi verilerde bu bulgunun Evre I-II hastalıkta histolojik tipten bağımsız olarak mortalite için önemli bir risk faktörü olduğu vurgusu yapılmaktaydı, fakat 2018’de revize edilen FIGO evreleme sisteminde artık buna yer verilmemektedir. Rahim dışı yayılım bulgusu olmayan olgularda izole pozitip peritoneal sitolojinin prognostik önemi tartışmalıdır.
●Lenfovasküler alan invazyonu (LVI) – Lenf bezi metastazı ve hastalık nüksü için bağımsız risk faktörüdür. Çok merkezli geriye dönük (retrospektif) bir çalışmada 1250 endometrial kanser hastasında uzak bölge nüksü riski fokal LVI’lu veya LVI’suz olgulara göre diffüz LVI olanlarda belirgin daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %7, %15 ve %25).
●İleri yaş – Tüm çalışmalarda olmasa da bazı çalışmalarda prognostik faktör olarak bildirilmektedir. GOG33 çalışmasında, klinik evre I/II hastalıkta, 5 yıl yaşam oranları;
•≤40 yaş – %96
•41 - 50 yaş – %94
•51 - 60 yaş – %87
•61 - 70 yaş – %78
•71 - 80 yaş – %71
•≥80 yaş – %54
Yaşın bağımsız bir risk faktörü olduğu konusu zaman zaman tartışmalı bir konu olarak karşımıza çıksa da birçok çalışma rekürrens ve sağkalım oranları açısından yaşın prognostik önemine vurgu yapmaktadır. 65 yaş üstü kadınlarda derin miyometrial invazyon, yüksek grade tümör ve ileri evre hastalık daha sıktır. Orta risk grubu hastaların tedavi kararı verilirken (alt-orta ve üst-orta alt risk gruplarına ayırımında) yaş faktörü dikkate alınmaktadır. Yaşlı hastalarda daha az agresif tedavi uygulama eğiliminin de bu gruptaki olumsuz prognozda payı olabileceği ihtimalini de göz ardı etmemek gerekir.
●Irk – Irk prognostik faktör olarak görünüyor. Siyah ırktan kadınlarda beyaz ırktan olanlara göre hastalık sonuçları daha kötüdür. Burada psikososyal, klinikopatolojik ve tedavi faktörleri vardır. Siyah kadınlarda grade 3 ve non-endometrioid tümörlerin sık görülmesi olumsuz gidişattan sorumlu tutulmaya çalışılır. Bunun dışında özellikle de seröz tümörü olanlar daha belirgin olmak üzere siyah kadınlardaki endometrium tümörlerinde her2 (human epidermal growth factor receptor 2)’nin aşırı ekspresyonu suçlanmıştır. Siyah kadınların aksine Asya kökenli kadınlarda beyaz kadınlardan daha iyi bir prognoz beklentisi vardır ve bu durum kısmen de olsa hastalığın Asyalı kadınlarda daha erken yaşlarda ortaya çıkmasıyla açıklanmaya çalışılmıştır bazı taraflarca. Örneğin Amerikan Ulusal Kanser Enstitisü (NCI)’nün SEER verisine göre endometrium kanserine sahip Asyalı kadınların 50’de birinde hastalık 35 yaşından önce ortaya çıkarken, beyaz kadınların 150’de birinde hastalık 35 yaşından önce görülmektedir.
●Moleküler prognostik özellikler – Çok sayıda moleküler faktör rutin cerrahi ve histolojik özelliklerin prognostik önemini belirlemede ümit vadetmektedir. Bunlar;
· p53 ve p16 aşırı ekspresyonu,
· PTEN (phosphatase and tensine) mutasyonları,
· proliferasyon markerları,
· MSI (microsatellite instability),
· östrojen ve progesteron reseptör (ER, PR) ekspresyonları,
· Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mechanistic target of rapamycin (mTOR) yolak proteinleri
Daha fazla veri elde edilene kadar, şimdilik bunlar araştırma ölçeğinde kalmaktadırlar ve klinik karar vermede henüz kullanılabilir değillerdir.
X-KORUNMA & ÖNLEME
Genel olarak korunmak için üç yol vardır;
1-Normal vucut kitle indeksi (BMI)’nin korunması: fiziksel aktivite ve az yağlı diyet
2-Doğum kontrol hapları (OKS): tek başına progesteron ya da östrojen+progesteron içeren doğum kontrol hapları tip 1 endometrium kanseri gelişimine karşı koruma sağlar.
3-Histerektomi: doğurganlığını tamamlayınca
Yüksek risk grubu için korunma stratejisi:
· Lynch sendromlu hastalar – Doğum kontrol hapları (%50 -60 risk azaltması yapar) ve progestreonlu RIA (levonorgestrel-releasing intrauterine system). Doğurganlık tamamlanmışsa Histerektomi önerilir.
· Tamoksifen kullanan kadınlar – Progesteronlu RIA kullanılabilse de bunun progesteron reseptörü pozitif (PR+) meme kanserinde güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.
· Polikistik over sendromlu hastalar – Kombine doğum kontrol hapları (OKS)
· Obes hastalar – Yaşam şekli değişikliği (diyet, fiziksel aktivite) ile kilo verilmesi veya bariatrik cerrahi. Bariatrik cerrahi %50-80 risk azalması yapar. Progesteron-dominant OKS’ler de koruyucudur.,
Normal risk (populasyon riski) grubundaki kişiler için korunma stratejisi:
· Normal kilonun sağlanması ve korunması
· Düzenli fiziksel aktivite
· Emzirme (formula mama ile beslemeden ziyade)
· Hormonal kontroseptif tercih edilmesi (non-hormonalden ziyade)